GHRP-6

Ficha técnica

Código de desarrollo

SKF-110679

CAS

87616-84-0

Fórmula molecular

C46H56N12O6

Peso molecular

873.03 g/mol

Identidad y composición

GHRP-6 (Growth Hormone Releasing Peptide-6) es un hexapéptido sintético secretagogo de hormona de crecimiento que se investiga por su capacidad de estimular la liberación pulsátil de GH actuando como mimético de la grelina. Es un compuesto de uso en investigación, sin autorización de comercialización. Producto para uso en investigación.

Identidad química:

• Nombre: GHRP-6 (hexapéptido liberador de hormona de crecimiento; Hexapeptide-2)
• Secuencia: His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 (L-histidil-D-triptofil-L-alanil-L-triptofil-D-fenilalanil-L-lisinamida)
• Fórmula molecular: C46H56N12O6
• Peso molecular: 873.03 g/mol (base libre; ~872.44 monoisotópico)
• CAS: 87616-84-0 (base libre); 145177-42-0 (sal acetato)
• Sinónimos: Growth hormone-releasing hexapeptide, Hexapeptide-2, SKF-110679, U-75799E, HWAWFK-NH2, PubChem CID 4345065

Nota: la forma canónica de sal (base libre frente a acetato) no se confirmó de forma definitiva en un único registro autoritativo en la literatura consultada.

Mecanismo de acción

GHRP-6 es un secretagogo de hormona de crecimiento que se comporta como mimético de la grelina: agoniza el receptor secretagogo de hormona de crecimiento 1a (GHS-R1a), un GPCR acoplado a Gq/11 expresado en los somatotropos de la hipófisis anterior y en neuronas del núcleo arqueado hipotalámico.

La activación del receptor impulsa la actividad de la fosfolipasa C, la movilización de calcio intracelular mediada por IP3 y la exocitosis de vesículas de GH, lo que produce una liberación pulsátil de hormona de crecimiento. Este efecto ocurre por una vía distinta a la del GHRH y, según la literatura, GHRP-6 y GHRH pueden actuar de forma sinérgica sobre la liberación de GH.

En estudios en varones sanos se ha observado que el GHRP administrado por vía oral estimula la secreción de GH de manera dosis-dependiente, aumentando la amplitud del pulso secretor más que su frecuencia (Hartman et al., 1992; PMID 1592884).

Por activar el mismo receptor que la grelina, también se le atribuyen efectos orexigénicos (estimulación del apetito). Los D-aminoácidos de su secuencia (D-Trp, D-Phe) le confieren resistencia a la degradación por peptidasas. A pesar de derivar estructuralmente de análogos de la met-encefalina, carece de actividad opioide.

Farmacocinética

Los datos de farmacocinética provienen principalmente de un estudio de dosis única IV en nueve voluntarios varones sanos (Cabrales et al., 2013; PMID 23099431).

• Tras un bolo IV único (100/200/400 µg/kg), la disposición plasmática se ajustó a un modelo bicompartimental (biexponencial), con R2 > 0.99.
• Vida media de distribución: ~7.6 +/- 1.9 min.
• Vida media de eliminación: ~2.5 +/- 1.1 h.
• El AUC aumentó de forma dosis-proporcional.

La biodisponibilidad oral es baja (reportada como <1%, cifra citada por fuente secundaria y no confirmada como valor primario). Aun así, la dosis oral produce liberación medible de GH, con inicio más lento y duración similar (~120-150 min) frente a la vía IV (Hartman et al., 1992; PMID 1592884).

Evidencia científica

La evidencia disponible es preliminar y en su mayoría de fase temprana o mecanística; GHRP-6 es un péptido de investigación sin autorización de comercialización para ninguna indicación, no está aprobado por la FDA y está prohibido en el deporte por la WADA (clase S2).

El trabajo en humanos incluye estudios de dosis única IV de farmacocinética y seguridad en voluntarios varones sanos (Cabrales et al., 2013; PMID 23099431) y estudios de provocación de GH por vía oral en varones normales (Hartman et al., 1992; PMID 1592884). Históricamente se ha empleado como sonda diagnóstica de la reserva hipofisaria de GH y como plantilla para el desarrollo posterior de fármacos del sistema de la grelina.

Los reportes sobre composición corporal, metabolismo de la glucosa, memoria y cardioprotección deben considerarse generadores de hipótesis: faltan ensayos controlados robustos de eficacia para una indicación terapéutica definida.

Aplicaciones de investigación

Producto para uso en investigación.

Dentro de un contexto exclusivamente de investigación, GHRP-6 se ha utilizado como:

• Herramienta para estudiar la señalización del receptor GHS-R1a y la vía de la grelina.
• Sonda de la reserva hipofisaria de GH en modelos experimentales y estudios mecanísticos de liberación pulsátil de hormona de crecimiento.
• Compuesto de referencia (prototipo de primera generación) para comparar análogos posteriores de la clase GHS/GHRP.
• Objeto de estudio de farmacocinética y seguridad de dosis única en el marco de investigación descrito en la literatura.

No aplica para: uso clínico, uso terapéutico, diagnóstico clínico fuera de investigación, ni uso en el deporte (está prohibido por la WADA, clase S2). No existe autorización regulatoria para ninguna indicación.

Contexto comparativo

Dentro de la clase de secretagogos de GH / GHRP, GHRP-6 es el hexapéptido prototípico de primera generación y presenta rasgos distintivos:

• Frente a GHRP-2 e ipamorelina: GHRP-6 es notablemente más orexigénico (mayor efecto tipo grelina sobre el apetito). La ipamorelina se describe como más selectiva para la liberación de GH, con menor efecto sobre cortisol, prolactina y apetito.
• Frente a GHRH: GHRP-6 actúa a través del receptor GHS-R1a y no del receptor de GHRH; ambos pueden actuar de forma sinérgica sobre la liberación de GH.
• Relación estructura-actividad: el análogo D-Lys3 es un antagonista bien conocido del GHS-R1a, lo que ilustra la importancia de la estructura dentro de la serie.

En resumen, GHRP-6 combina liberación potente de GH con un efecto orexigénico marcado, característica que lo diferencia de análogos posteriores más selectivos.

Historia y desarrollo

GHRP-6 surgió del trabajo pionero de la era de Bowers sobre secretagogos de hormona de crecimiento, derivando estructuralmente de análogos de la met-encefalina pero sin conservar actividad opioide. Se convirtió en el hexapéptido prototípico de primera generación de la clase GHS/GHRP.

Históricamente se utilizó como sonda diagnóstica de la reserva hipofisaria de GH y como plantilla para el desarrollo posterior de fármacos dirigidos al sistema de la grelina (por ejemplo, agentes explorados para deficiencia de GH y para caquexia/desgaste muscular). El trabajo en humanos ha sido principalmente de fase temprana: estudios de farmacocinética y seguridad de dosis única IV (Cabrales et al., 2013; PMID 23099431) y estudios orales de provocación de GH (Hartman et al., 1992; PMID 1592884). Hasta la fecha no cuenta con autorización de comercialización para ninguna indicación.

Referencias científicas (6)

Literatura revisada por pares sobre GHRP-6, con su identificador PubMed cuando está disponible:

• [D-Lys3]-GHRP-6 exhibits pro-autophagic effects on skeletal muscle (Yu AP et al. · Molecular and cellular endocrinology · 2015) PMID 25450862.
• d-Lys-GHRP-6 does not modify the endocrine response to acylated ghrelin or hexarelin in humans (Benso A et al. · Neuropeptides · 2007) PMID 17112585.
• Growth hormone releasing hexapeptide-6 (GHRP-6) test in the diagnosis of GH-deficiency (Pombo M et al. · Journal of pediatric endocrinology & metabolism : JPEM · 1996) PMID 8887178.
• Growth hormone (GH)-releasing peptide-6 requires endogenous hypothalamic GH-releasing hormone for maximal GH stimulation (Pandya, et al. · The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism · 1998) PMID 9543138.
• Growth hormone-releasing effect of oral growth hormone-releasing peptide 6 (GHRP-6) administration in children with short stature (Bellone, et al. · European Journal of Endocrinology · 1995) PMID 7581965.
• Growth hormone releasing peptide (GHRP-6) stimulates phosphatidylinositol (PI) turnover in human pituitary somatotroph cells (Lei, et al. · Journal of Molecular Endocrinology · 1995) PMID 7772238.