Semaglutida

Ficha técnica

Nombre INN

Semaglutide

Código de desarrollo

NN9535

CAS

910463-68-2

Fórmula molecular

C187H291N45O59

Peso molecular

4113.58 g/mol

Identidad y composición

Semaglutida es un análogo acilado del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) humano, estudiado como agonista selectivo del receptor de GLP-1 (GLP-1R) en modelos de control glucémico y de saciedad. Producto para uso en investigación.

Datos de identidad química (referencia verificable):

• CAS: 910463-68-2
• Fórmula molecular: C187H291N45O59
• Peso molecular: ~4114 g/mol (valor calculado por PubChem, redondeado)
• Sinónimos: Semaglutide, NN9535

La secuencia de aminoácidos no se confirmó en una fuente abierta durante esta investigación, por lo que se omite. Se trata de un péptido modificado de alto peso molecular, no de una molécula pequeña.

Mecanismo de acción

Semaglutida es un análogo acilado del GLP-1 humano, con alrededor de 94% de homología de secuencia respecto al GLP-1 nativo. Presenta una sustitución en la posición 8 (Ala8 por Aib) que le confiere resistencia a la degradación por la enzima DPP-4, y lleva una cadena de ácido graso diácido C18 unida mediante un enlazador γGlu-2xOEG (Knudsen & Lau, 2019; PMID 31031702).

Actúa como agonista selectivo del receptor de GLP-1 (GLP-1R). La cadena C18 diácido le otorga alta afinidad de unión reversible a la albúmina, lo que reduce el aclaramiento renal, protege frente a la degradación metabólica y prolonga la semivida. A nivel de receptor, la activación del GLP-1R se ha vinculado con efectos glucémicos (estimulación de la secreción de insulina dependiente de glucosa y supresión del glucagón) y con señalización central de saciedad (Knudsen & Lau, 2019; PMID 31031702).

Farmacocinética

En humanos se ha descrito una semivida prolongada de aproximadamente 160 h, compatible con una administración subcutánea semanal. El mecanismo principal de esta prolongación es la unión reversible a la albúmina a través de la cadena C18 diácido, que disminuye el aclaramiento renal y protege frente a la degradación.

En modelos preclínicos (minipig) se reportó una semivida aparente de aproximadamente 75 h tras dosis subcutánea y de aproximadamente 55 h tras dosis intravenosa. Estos valores animales no son extrapolables de forma directa a otras especies y deben interpretarse como referencia preclínica.

Evidencia científica

Semaglutida es un compuesto ampliamente estudiado dentro de la clase de los agonistas del GLP-1R. Los programas de ensayos clínicos incluyen la serie SUSTAIN (diabetes tipo 2) y la serie STEP (sobrepeso y obesidad). Como ejemplo del contexto de investigación, el ensayo STEP 1 es un estudio de fase 3 que evaluó semaglutida 2.4 mg subcutánea una vez por semana en sujetos con sobrepeso u obesidad (NCT03548935).

Las indicaciones investigadas abarcan diabetes tipo 2 y control glucémico, así como obesidad/sobrepeso y reducción de peso; además existe investigación en desenlaces cardiovasculares y otras áreas metabólicas. Las conclusiones específicas de eficacia deben interpretarse ensayo por ensayo y no se generalizan a partir de este resumen.

Aplicaciones de investigación

Producto para uso en investigación.

Puede resultar de interés para:

• Estudios in vitro y preclínicos sobre agonismo del receptor de GLP-1 (GLP-1R).
• Investigación de mecanismos de señalización glucémica (secreción de insulina dependiente de glucosa, supresión de glucagón) y de saciedad central en modelos.
• Trabajo comparativo dentro de la clase de análogos acilados del GLP-1.

No aplica para:

• Uso terapéutico, diagnóstico o uso clínico o veterinario.
• Autoadministración o preparación de formulaciones destinadas a personas.
• Cualquier aplicación fuera de un entorno de investigación controlado.

Contexto comparativo

Dentro de su clase (agonistas del receptor de GLP-1), semaglutida comparte diseño con la liraglutida (ambas de Novo Nordisk). La diferencia estructural clave es la cadena de acilación:

• Semaglutida: cadena de ácido graso diácido C18 con enlazador γGlu-2xOEG.
• Liraglutida: cadena C16.

La cadena C18 diácido de semaglutida aumenta la afinidad por la albúmina y prolonga la semivida, lo que permite una dosificación semanal en lugar de diaria. Además, la sustitución Aib en la posición 8 aporta resistencia a la degradación por DPP-4 (Knudsen & Lau, 2019; PMID 31031702).

Historia y desarrollo

Semaglutida (código de desarrollo NN9535) fue desarrollada por Novo Nordisk como parte de la evolución de la clase de análogos acilados del GLP-1, posterior a la liraglutida. Su diseño buscó optimizar la unión a albúmina mediante una cadena de ácido graso diácido C18 con enlazador γGlu-2xOEG y la sustitución Aib8 para resistir a DPP-4, con el objetivo de lograr una semivida compatible con administración semanal (Knudsen & Lau, 2019; PMID 31031702).

Su desarrollo clínico se articuló en programas amplios como SUSTAIN (diabetes tipo 2) y STEP (sobrepeso/obesidad).

Referencias científicas (3)

Literatura revisada por pares sobre Semaglutida, con su identificador PubMed cuando está disponible:

• Semaglutida (1994) PMID 38349996.
• Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide (Lau, et al. · Journal of Medicinal Chemistry · 2015) PMID 26308095.
• Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (Wilding, et al. · New England Journal of Medicine · 2021) PMID 33567185.