5-Amino-1MQ: Perfil Científico

Mecanismo de acción

5-Amino-1MQ es un inhibidor competitivo del sitio activo de NNMT con respecto al sustrato nicotinamida, con IC50 reportado de ~1.5 µM. NNMT cataliza la transferencia de un grupo metilo desde SAM a la posición N1 de la nicotinamida, generando S-adenosil-L-homocisteína (SAH) y 1-metilnicotinamida (1-MNA). La inhibición de NNMT produce: (1) acumulación de nicotinamida disponible para resíntesis de NAD+ vía salvage pathway (NAMPT → NMN → NAD+); (2) preservación de pools de SAM, sustrato esencial para metilaciones de DNA, histonas y proteínas; (3) reducción de 1-MNA, que actúa como inductor de SIRT1 pero también como molécula señalizadora pro-adipogénica en concentraciones elevadas. El efecto neto en adipocitos blancos es restauración de la actividad de SIRT1/3 dependiente de NAD+, incremento de β-oxidación mitocondrial, expresión de PGC-1α y reducción de tamaño de adipocitos. En modelos de obesidad inducida por dieta, 5-Amino-1MQ a dosis de 20 mg/kg/día oral reduce peso corporal 7-12% en 11 días sin cambio en ingesta. Vida media plasmática en ratón: ~2 horas. Eliminación renal predominante. Sin metabolismo CYP450 significativo.

Resumen del mecanismo

Inhibidor selectivo de NNMT que bloquea la metilacion de nicotinamida dependiente de SAM a 1-MNA, restaura los pools intracelulares de NAD+ y SAM e incrementa la senalizacion de AMPK y la beta-oxidacion de acidos grasos en adipocitos, reduciendo la adiposidad sin alterar la ingesta calorica.

Estudios Clínicos (4)

• NNMT inhibition reduces fat mass and improves insulin sensitivity (Kannt A, et al. · Diabetes, Obesity and Metabolism · 2024) — Estudio sobre inhibición de NNMT para tratamiento de obesidad. PMID 39161060.
• Inhibidores selectivos de NNMT revierten obesidad inducida por dieta en ratones (Neelakantan H, Vance V, Wetzel MD, et al. · Biochemical Pharmacology · 2018) — Caracterización de 5-Amino-1MQ como inhibidor selectivo, permeable a membrana, de NNMT en modelos murinos DIO. PMID 29155147.
• NNMT knockdown protege contra obesidad inducida por dieta (Kraus D, Yang Q, Kong D, et al. · Nature · 2014) — Validación genética del eje NNMT en adipocitos mediante knockdown con ASO, estableciendo NNMT como diana farmacológica para obesidad. PMID 24717514.
• Reduced calorie diet combined with NNMT inhibition establishes a distinct microbiome in DIO mice (Dimet-Wiley, et al. · Scientific Reports · 2022) PMID 35013352.

Ficha técnica

CAS

685079-15-6

Fórmula molecular

C10H11N2+

Peso molecular

159.21 Da

Tipo de compuesto

small_molecule