P21

Ficha técnica

Código de desarrollo

P021

Fórmula molecular

C21H35N7O9

Peso molecular

529.55 g/mol

Identidad y composición

P21 (P021) es un compuesto peptidérgico de bajo peso molecular investigado en modelos preclínicos por su actividad neurotrófica y neurogénica. Deriva de la región activa del factor neurotrófico ciliar humano (CNTF, residuos 148-151) y se estudia como candidato modificador de enfermedad en neurociencia experimental. Producto para uso en investigación.

A nivel de identidad química es un tetrapéptido acetilado con una glicina adamantilada en el C-terminal, modificación diseñada para aumentar la lipofilia y la resistencia a exopeptidasas.

• Nombre / sinónimos: P021, Ac-DGGLAG-NH2, Peptide 021, GLXC-21260, Ac-dggl-adamantanylglycine-NH2
• CAS: 1246751-68-7
• Fórmula molecular: C27H42N6O8
• Peso molecular: ~578.7 g/mol
• Secuencia / estructura: Ac-DGGL(A)G-NH2 (acetil-Asp-Gly-Gly-Leu con glicina adamantilada en el C-terminal)

Mecanismo de acción

En modelos preclínicos, P021 actúa como un mimético pequeño de la región biológicamente activa del CNTF. Su mecanismo propuesto pasa por el aumento de la expresión de BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), lo que se ha asociado a un incremento de la neurogénesis en el giro dentado y a una mayor plasticidad sináptica (PMID 25046994).

La señalización descrita incluye la inhibición de la vía de LIF y una disminución de la actividad de GSK3β mediada por el incremento de BDNF. En el modelo murino 3xTg-AD se ha observado una reducción de la hiperfosforilación y acumulación anormal de tau, con un efecto más limitado sobre Aβ (PMID 25046994).

La glicina adamantilada añadida en el C-terminal se describe como el elemento que favorece la penetración de la barrera hematoencefálica y la resistencia a la degradación por exopeptidasas (PMID 39592934). Estos hallazgos provienen de investigación de laboratorio y no representan resultados clínicos en humanos.

Farmacocinética

No se dispone de parámetros farmacocinéticos cuantitativos verificables (vida media, biodisponibilidad o Cmax) en fuente primaria, por lo que aquí solo se describe la dinámica de forma cualitativa.

Estructuralmente, P021 fue diseñado para atravesar la barrera hematoencefálica y resistir la degradación por exopeptidasas gracias a la modificación con glicina adamantilada. En los estudios preclínicos disponibles se administró por vía oral (incorporado en la dieta) en modelos murinos. Cualquier extrapolación cinética a otras especies o contextos carece de respaldo en la evidencia revisada.

Evidencia científica

La evidencia publicada sobre P021 es exclusivamente preclínica (estudios in vitro y en modelos animales); no se identificaron ensayos clínicos humanos completados ni registros NCT confirmados, por lo que debe interpretarse como preliminar.

En el modelo 3xTg-AD de enfermedad de Alzheimer, el tratamiento oral crónico se ha investigado en relación con el rescate de la cognición, la neurogénesis, la plasticidad y la reducción de la patología tau (PMID 25046994). En un modelo de trastorno por deficiencia de CDKL5, se observó rescate de proliferación, supervivencia y maduración neuronal in vitro, pero un beneficio limitado in vivo (PMID 39592934).

Estos resultados corresponden a contextos de laboratorio y no permiten conclusiones sobre eficacia o seguridad en personas.

Aplicaciones de investigación

Producto para uso en investigación.

Puede ser adecuado para (contextos de investigación):

• Estudios in vitro e in vivo sobre señalización neurotrófica y la vía BDNF
• Modelos preclínicos de neurogénesis, plasticidad sináptica y patología tau
• Investigación exploratoria en modelos de enfermedad de Alzheimer (p. ej. 3xTg-AD) o de deficiencia de CDKL5
• Caracterización de compuestos peptidérgicos con modificación adamantilada y penetración de barrera hematoencefálica

No aplica para:

• uso clínico, uso diagnóstico, terapéutico o veterinario
• Cualquier forma de autoadministración
• Uso como suplemento alimenticio o medicamento

El compuesto se destina únicamente a personal e instalaciones de investigación con el equipo y las prácticas adecuadas.

Contexto comparativo

Dentro de su clase, P021 se ubica como un mimético pequeño derivado del CNTF, diseñado para superar limitaciones del péptido nativo:

• Frente al CNTF completo, se describe que P021 retiene la actividad neurogénica y neurotrófica sin activar la cascada inflamatoria asociada al CNTF nativo.
• Frente al péptido parental "Peptide 6" (Ac-VGDGGLFEKKL-NH2, de 11 residuos), P021 es una versión compacta derivada del fragmento activo de 4 aminoácidos (residuos 148-151), diseñada como mimético más pequeño y estable.
• Sus ventajas de clase descritas son el tamaño reducido, la estabilidad frente a exopeptidasas y la penetración de la barrera hematoencefálica gracias a la modificación con glicina adamantilada.

Nota de consistencia: es impreciso describir a P021 como "el péptido de 11 residuos del CNTF"; ese es el Peptide 6 parental, del cual P021 es el mimético compacto.

Historia y desarrollo

P021 surge del trabajo sobre péptidos derivados del factor neurotrófico ciliar (CNTF). A partir de la región biológicamente activa del CNTF (residuos 148-151) se diseñó un mimético compacto del péptido parental "Peptide 6", buscando conservar la actividad neurotrófica pero con menor tamaño, mayor estabilidad frente a exopeptidasas y capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica mediante la modificación con glicina adamantilada.

Su caracterización preclínica en enfermedad de Alzheimer se documentó en el modelo 3xTg-AD con tratamiento oral crónico (PMID 25046994), y posteriormente se exploró en modelos de deficiencia de CDKL5 (PMID 39592934). Se ha reportado su desarrollo por Phanes Biotech como candidato modificador de enfermedad, aunque no se confirmó una fase clínica en fuente regulatoria.

Referencias científicas (2)

Literatura revisada por pares sobre P21, con su identificador PubMed cuando está disponible:

• Disease modifying effect of chronic oral treatment with a neurotrophic peptidergic compound in a triple transgenic mouse model of Alzheimer's disease (Kazim, et al. · Neurobiology of Disease · 2014) PMID 25046994.
• Prevention of dendritic and synaptic deficits and cognitive impairment with a neurotrophic compound (Baazaoui, et al. · Alzheimer's Research & Therapy · 2017) PMID 28655344.