FOXO4-DRI

Ficha técnica

CAS

2460055-10-9

Fórmula molecular

C228H388N86O64

Peso molecular

5358.15 g/mol

Identidad y composición

FOXO4-DRI es un péptido senolítico de investigación diseñado para interferir con la interacción FOXO4-p53, un eje implicado en la supervivencia de células senescentes. Se estudia exclusivamente en modelos preclínicos como herramienta para eliminar selectivamente células senescentes (senolisis). Producto para uso en investigación.

En cuanto a su identidad química, se trata de un péptido D-retro-inverso derivado de una región de FOXO4 fusionado a un dominio penetrante de células rico en arginina; el diseño con D-aminoácidos busca resistencia a proteasas conservando la topología de las cadenas laterales. Su fórmula molecular reportada es C228H388N86O64 (base libre), confirmada en la ficha de PubChem (CID 167312269).

No se dispone de un número CAS ni de un peso molecular verificados en las fuentes de referencia consultadas, por lo que esos campos se omiten deliberadamente. La secuencia exacta de aminoácidos aparece en literatura y catálogos, pero no fue confirmada en la ficha de PubChem, de modo que aquí se describe de forma cualitativa y no se afirma como dato de referencia.

Entre sus sinónimos figuran: FOXO4 D-Retro-Inverso, Proxofim y FOXO4-p53 interaction inhibitor.

Mecanismo de acción

FOXO4-DRI es un péptido D-retro-inverso diseñado a partir de una región de FOXO4 con el objetivo de interferir con el eje FOXO4-p53, considerado crítico para la viabilidad de las células senescentes. El formato D-retro-inverso se emplea para buscar mayor estabilidad frente a proteasas manteniendo la disposición espacial de las cadenas laterales.

Evidencia estructural reciente obtenida por RMN en solución muestra que FOXO4-DRI, un péptido intrínsecamente desordenado, se une directamente al dominio de transactivación desordenado de p53 (p53TAD2), formando un complejo transitoriamente plegado; la fosforilación de p53 aumentaría la afinidad tanto por FOXO4 como por FOXO4-DRI (PMID 40593617).

Según el modelo propuesto, la disrupción de la interacción FOXO4-p53 conduce a la exclusión de p53 del núcleo y a apoptosis selectiva (senolisis) de células senescentes. Tanto el fragmento derivado de FOXO4 como el componente catiónico penetrante de células contribuirían a la unión.

Farmacocinética

No se localizó una fuente primaria revisada por pares que reporte parámetros farmacocinéticos cuantitativos (vida media, biodisponibilidad) en humanos para FOXO4-DRI.

El diseño D-retro-inverso está motivado teóricamente por una mayor estabilidad frente a proteasas en comparación con péptidos de L-aminoácidos, pero no se confirmó un valor numérico de vida media en las fuentes abiertas consultadas. Cualquier caracterización cinética adicional queda pendiente de estudios formales.

Evidencia científica

La evidencia disponible es preliminar y exclusivamente preclínica (ensayos in vitro y modelos animales). No se identificaron ensayos clínicos registrados en humanos en ClinicalTrials.gov, y no es un fármaco aprobado por ninguna agencia regulatoria.

Entre las indicaciones exploradas en modelos preclínicos y cultivos celulares se han investigado: la senescencia asociada a la edad, la insuficiencia de secreción de testosterona atribuida a células de Leydig senescentes en ratones envejecidos (PMCID PMC7053614), la senescencia de condrocitos humanos expandidos in vitro y la senescencia de células endoteliales por la vía de p53.

Estos hallazgos deben interpretarse como preclínicos y no trasladables directamente a humanos.

Aplicaciones de investigación

Producto para uso en investigación.

Dado el estado actual de la evidencia, FOXO4-DRI se posiciona como herramienta de laboratorio para estudios de senescencia celular.

Ideal para (contextos de investigación):

• Estudios in vitro sobre la senolisis y el eje FOXO4-p53.
• Investigación mecanística de la interacción FOXO4-DRI con el dominio de transactivación de p53.
• Modelos animales preclínicos de senescencia asociada a la edad.
• Ensayos de cultivo celular con condrocitos o células endoteliales senescentes.

No aplica para:

• uso clínico, uso diagnóstico o terapéutico.
• Autoadministración o cualquier uso clínico.
• Situaciones que requieran un producto aprobado por agencias regulatorias.

Contexto comparativo

FOXO4-DRI pertenece a la clase de compuestos senolíticos, que buscan eliminar selectivamente células senescentes. Dentro de esta clase se encuentran también moléculas pequeñas como la combinación dasatinib + quercetina, el navitoclax (inhibidor de BCL-2/BCL-xL) y la fisetina.

La diferencia mecanística principal es que FOXO4-DRI es un péptido dirigido específicamente al eje FOXO4-p53, en lugar de actuar sobre la familia de proteínas BCL-2 como varios senolíticos de molécula pequeña. Este direccionamiento se ha propuesto teóricamente como una vía de selectividad distinta.

Se trata de una comparación de clase mecanística general y no implica superioridad demostrada de un compuesto sobre otro.

Historia y desarrollo

FOXO4-DRI surgió como un péptido de diseño racional creado a partir de una región de la proteína FOXO4, con el propósito de interrumpir su interacción con p53 en células senescentes. El formato D-retro-inverso (uso de D-aminoácidos con orden invertido) se eligió para buscar resistencia a la degradación por proteasas conservando la topología de las cadenas laterales, y se le fusionó un dominio penetrante de células rico en arginina para favorecer su entrada celular.

Su desarrollo se ha mantenido en el ámbito de la investigación preclínica, con estudios in vitro y en modelos animales sobre senescencia asociada a la edad. Trabajos estructurales más recientes por RMN han precisado que su blanco es el dominio de transactivación desordenado de p53 (PMID 40593617). Es conocido también por el sinónimo Proxofim. A la fecha no cuenta con ensayos clínicos registrados ni aprobación regulatoria.

Referencias científicas (6)

Literatura revisada por pares sobre FOXO4-DRI, con su identificador PubMed cuando está disponible:

• The disordered p53 transactivation domain is the target of FOXO4 and the senolytic compound FOXO4-DRI (Bourgeois B et al. · Nature communications · 2025) PMID 40593617.
• FOXO4-D-Retro-Inverso targets extracellular matrix production in fibroblasts and ameliorates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice (Liu Y et al. · Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology · 2023) PMID 37074394.
• Senolytic Peptide FOXO4-DRI Selectively Removes Senescent Cells From in vitro Expanded Human Chondrocytes (Huang Y et al. · Frontiers in bioengineering and biotechnology · 2021) PMID 33996787.
• Regulation of cellular senescence via the FOXO4-p53 axis (Bourgeois, et al. · FEBS Letters · 2018) PMID 29683489.
• FOXO4-DRI induces keloid senescent fibroblast apoptosis by promoting nuclear exclusion of upregulated p53-serine 15 phosphorylation (Kong YX, et al. · Communications Biology · 2025) PMID 39994346.
• FOXO4-DRI improves spermatogenesis in aged mice through reducing senescence-associated secretory phenotype secretion from Leydig cells (Li Y, et al. · Experimental Gerontology · 2024) PMID 39025385.