Tirzepatide: Perfil Científico
Tirzepatida (LY3298176), CAS 2023788-19-2: péptido sintético de 39 aminoácidos, primer agonista dual de los receptores GIP/GLP-1. Reactivo para investigación in vitro y preclínica (RUO).
Tirzepatida (LY3298176), CAS 2023788-19-2: péptido sintético de 39 aminoácidos, primer agonista dual de los receptores GIP/GLP-1. Reactivo para investigación in vitro y preclínica (RUO).
La Tirzepatida (nombre en inglés Tirzepatide; código de desarrollo LY3298176; CAS 2023788-19-2) es un péptido sintético de acción prolongada perteneciente a la clase de los agonistas duales de incretina, comúnmente denominados "twincretinas". Con fórmula molecular C225H348N48O68 y un peso molecular aproximado de 4813.5 g/mol, se trata de una cadena de 39 aminoácidos estructuralmente derivada del esqueleto del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), a la que se ha incorporado una modificación con un ácido graso diácido C20 mediante un enlazador. Esta acilación le confiere unión reversible a la albúmina sérica, lo que prolonga de forma marcada su vida media en los modelos de investigación —del orden de cinco días— y ha permitido explorar esquemas de administración semanal. La Tirzepatida fue desarrollada por Eli Lilly y es una de las moléculas que ha impulsado el interés reciente en la farmacología metabólica de doble mecanismo.
Desde el punto de vista estructural, la Tirzepatida es un análogo peptídico de cadena larga diseñado para activar simultáneamente dos receptores acoplados a proteína G de la clase B: el receptor del GIP (GIPR) y el receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1R). El diseño de este tipo de agonistas unimoleculares busca reunir en una sola secuencia los determinantes de reconocimiento de ambos sistemas incretínicos, con una potencia relativa sesgada hacia el GIPR. La cadena lipídica acoplada, un recurso también empleado en otros análogos de incretina de acción prolongada, es el elemento que explica la estabilidad plasmática observada en los modelos preclínicos y clínicos de investigación.
El mecanismo de acción propuesto se fundamenta en la activación dual y coordinada de ambas vías incretínicas. Por el brazo GLP-1R, la molécula reproduce la señalización incretínica clásica: en modelos preclínicos se ha descrito potenciación de la secreción de insulina dependiente de glucosa, enlentecimiento del vaciamiento gástrico y modulación de circuitos hipotalámicos vinculados a la saciedad. Por el brazo GIPR, la activación del receptor de GIP se asocia en modelos experimentales a efectos complementarios sobre el metabolismo de lípidos en tejido adiposo y sobre la sensibilidad a la insulina, así como a una posible potenciación de la propia respuesta incretínica. La hipótesis de trabajo que sustenta esta clase es que la coactivación equilibrada de GIPR y GLP-1R produce un efecto metabólico integrado superior al de la agonía de GLP-1 en solitario.
En el terreno de la investigación, la Tirzepatida se emplea como herramienta de referencia para el estudio de la señalización incretínica dual, la homeostasis de la glucosa, la regulación del apetito y el metabolismo energético en modelos celulares y animales. Su perfil de acción prolongada la hace útil para diseñar protocolos experimentales de dosificación espaciada y para comparar la contribución relativa de las vías GIP y GLP-1 frente a agonistas selectivos. Es también un comparador habitual en el desarrollo de nuevos coagonistas y triagonistas de incretina.
Mecanismo de acción
Tirzepatide activa simultáneamente dos receptores acoplados a proteína Gs de la familia secretina: GIPR y GLP-1R. La activación de GLP-1R en células β pancreáticas potencia la secreción de insulina glucosa-dependiente vía elevación de cAMP, fosforilación de PKA y EPAC2, con consecuente activación de canales KATP y exocitosis de gránulos de insulina. Paralelamente suprime la secreción de glucagón por células α y enlentece el vaciamiento gástrico, atenuando la excursión postprandial de glucosa. La activación de GIPR en adipocitos incrementa la sensibilidad a insulina, promueve la captación de ácidos grasos libres y modula la lipogénesis vía señalización AKT/mTOR. En el sistema nervioso central, Tirzepatide cruza áreas circunventriculares (área postrema, núcleo arcuato) y activa neuronas POMC/CART e inhibe neuronas AgRP/NPY, produciendo saciedad sostenida. Estudios in vivo demuestran reducción del 15-22% de peso corporal en modelos murinos DIO. Vida media: 116.7 horas. Biodisponibilidad subcutánea: 80%. Eliminación: catabolismo proteolítico, sin excreción renal/hepática significativa. La afinidad por GIPR es comparable al GIP nativo, mientras que la afinidad por GLP-1R es ~5x menor que GLP-1 endógeno, lo que evita desensibilización del receptor.
Resumen del mecanismo
Agonista dual GIPR/GLP-1R de 39 aminoácidos con vida media de ~5 días que potencia la secreción de insulina glucosa-dependiente, suprime el glucagón y modula circuitos hipotalámicos de saciedad; su cadena lateral C20 vía γGlu-2xOEG le confiere unión a albúmina.
Estudios Clínicos (8)
- Tirzepatide versus Semaglutide for Weight Management (Frias JP, et al. · New England Journal of Medicine · 2025) — Comparación directa mostrando superioridad de tirzepatide sobre semaglutide para pérdida de peso. PMID 40353578.
- SYNERGY-NASH: Tirzepatide en MASH con fibrosis (Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, et al. · New England Journal of Medicine · 2024) — Estudio fase 2 de 52 semanas en 190 pacientes con MASH F2/F3 confirmada por biopsia, evaluando tirzepatide vs placebo. PMID 38856224.
- Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (Jastreboff AM, et al. · New England Journal of Medicine · 2022) — Ensayo clínico fase 3 SURMOUNT-1 con 2,539 participantes mostrando pérdida de peso significativa. PMID 35658024.
- SURPASS-2: Tirzepatide vs Semaglutida 1 mg semanal en DM2 (Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. · New England Journal of Medicine · 2021) — Ensayo fase 3 head-to-head de 40 semanas en 1,879 pacientes con DM2 inadecuadamente controlada con metformina, comparando tirzepatide 5/10/15 mg vs semaglutida 1 mg semanal. PMID 34170647.
- Descubrimiento y caracterización molecular de tirzepatide (Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. · Molecular Metabolism · 2018) — Caracterización preclínica del primer agonista dual GIP/GLP-1, incluyendo afinidad de receptor, farmacocinética y eficacia en modelos roedores y primates no humanos. PMID 30473097.
- Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial (Rosenstock, et al. · The Lancet · 2021) PMID 34186022.
- Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist Tirzepatide Improves Beta-cell Function and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetes (Thomas, et al. · Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism · 2021) PMID 33236115.
- Tirzepatide, a dual GIP/GLP-1 receptor co-agonist for the treatment of type 2 diabetes with unmatched effectiveness regrading glycaemic control and body weight reduction (Nauck, D'Alessio · Cardiovascular Diabetology · 2022) PMID 36050763.
Ficha técnica
- CAS
- 2023788-19-2
- Fórmula molecular
- C225H348N48O68
- Peso molecular
- 4813.45 Da
- Tipo de compuesto
- peptide
Fichas y documentación relacionada
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