CJC-1295 (DAC)

Technical Data Sheet

Código de desarrollo

CJC-1295

CAS

446262-90-4

Fórmula molecular

C165H269N47O46

Peso molecular

3647.25 g/mol

Identidad y composición

CJC-1295 con DAC (Drug Affinity Complex) es un péptido sintético de 30 aminoácidos derivado de los primeros 29 de la GHRH humana, con cuatro modificaciones estructurales (D-Ala²-Gln⁸-Ala¹⁵-Leu²⁷-GHRH) idénticas a la versión Sin DAC, más una cadena maleimidopropionil (MPA) unida covalentemente al residuo Lys30 C-terminal.

Tecnología DAC: la cadena MPA reacciona específicamente con un residuo cisteína libre de la albúmina sérica humana (Cys34), formando un enlace tioéter covalente irreversible. Esto convierte al péptido en un conjugado péptido-albúmina con vida media de ~7 días (vs ~30 min de la versión Sin DAC).

Estructura y propiedades:

• Masa molecular: 3,647.31 Da (péptido + linker MPA).
• Conjugado a albúmina (66 kDa), masa efectiva ~70 kDa.
• Solubilidad acuosa elevada; conjugación irreversible con albúmina in vivo (10–30 min post-administración).

Diferencia farmacodinámica con Sin DAC:

• Sin DAC: pulsos discretos de GH (3–10× basal), patrón fisiológico, ritmo circadiano conservado.
• Con DAC: elevación sostenida y "aplanada" de GH/IGF-1 (2–4× basal continuo), patrón no-fisiológico, ritmo circadiano alterado.

Esta diferencia es clínicamente significativa: el patrón sostenido puede inducir desensibilización del GHRHR y supresión del eje endógeno. CJC-1295 DAC fue la versión desarrollada por ConjuChem en programas fase I/II (lipodistrofia HIV, deficiencia parcial de GH del adulto); el desarrollo se suspendió alrededor de 2010. Se utiliza exclusivamente como molécula de investigación en estudios del eje somatotropo de larga duración.

Mecanismo de acción

CJC-1295 DAC es un agonista de larga duración del receptor de GHRH (GHRHR), con mecanismo molecular idéntico a Sin DAC pero patrón temporal radicalmente distinto.

Cascada molecular (idéntica a Sin DAC): 1. Conjugación con albúmina → "prodroga" circulante. 2. Liberación gradual de péptido activo (turnover lento). 3. Unión al receptor GHRHR en somatotropas hipofisarias. 4. Activación de Gs → cAMP → PKA → CREB. 5. Transcripción GH1 y liberación de gránulos GH. 6. GH plasmática elevada de forma sostenida → IGF-1 hepática (JAK2/STAT5).

Patrón temporal de liberación:

• Elevación inicial de GH a 6–24 h post-administración, sostenida 5–8 días.
• Pérdida de pulsatilidad fisiológica: GH 2–4× sobre basal continuo, sin pulsos discretos.
• IGF-1 alcanza meseta a 48–72 h y se mantiene toda la semana.

Consecuencias del patrón no-pulsátil: 1. Desensibilización del GHRHR: la estimulación crónica regula a la baja expresión y sensibilidad del receptor. 2. Supresión del eje endógeno: la elevación sostenida de IGF-1 aumenta somatostatina hipotalámica y reduce sensibilidad GHRH hipofisaria. 3. Patrón "GH exógena-like": se asemeja más a inyección de GH directa que al patrón pulsátil. 4. Pérdida de ventajas circadianas: se pierde el pulso GH nocturno, con consecuencias sobre la arquitectura del sueño.

Sinergia con GHRP: la combinación con secretagogos de ghrelina (Ipamorelin, GHRP-2/6) no es recomendable con la versión DAC: la elevación sostenida de GHRH satura el sistema y no aporta el efecto pulsátil sinérgico de Sin DAC.

Efectos fisiológicos sostenidos:

• IGF-1 elevada 30–80% sobre basal toda la semana.
• Lipólisis sostenida y síntesis proteica incrementada.
• Mayor riesgo de retención hídrica y parestesias.

Farmacocinética

Absorción:

• Subcutánea: biodisponibilidad alta (>70% estimado).
• Conjugación con albúmina en 10–30 min post-administración.

Distribución: conjugado a albúmina (66 kDa), se distribuye siguiendo la cinética de la albúmina endógena; volumen de distribución ~10 L.

Vida media plasmática: 6–8 días (~7 días), determinada por la vida media de la albúmina humana (19–21 días) y el turnover del enlace tioéter.

Estado estacionario: alcanzado en 2–3 semanas de dosificación semanal.

Metabolism: el conjugado se cataboliza junto con albúmina por endocitosis mediada por FcRn y degradación lisosomal, liberando péptido activo y fragmentos de albúmina.

Eliminación: renal predominante (fragmentos peptídicos).

Duración del efecto biológico:

• Elevación de GH detectable: 5–8 días.
• Elevación de IGF-1 sostenida: 7–10 días (meseta a 48–72 h).
• Acumulación progresiva durante las primeras 2–3 semanas.

Frecuencia de dosificación: 1 vez/semana es el esquema estándar; genera elevación sostenida sin pulsos.

Linealidad PK: aproximadamente lineal en rango 30–2,000 µg semanal documentado.

Evidencia científica

La evidencia sobre CJC-1295 DAC es principalmente de fase I/II y modelos preclínicos de ConjuChem, antes de la suspensión del programa clínico.

Estudios clínicos fase I/II (ConjuChem):

• Teichman et al. (J Clin Endocrinol Metab 2006): caracterización en humanos sanos; elevación sostenida de GH (~2-3× basal) e IGF-1 (~1.5-2× basal) durante 7-14 días post-dosis única (60-250 µg/kg).
• Fase II en lipodistrofia HIV: reducción modesta de grasa visceral en estudios pequeños no controlados; insuficiente para fase III.
• Fase II en deficiencia parcial GH del adulto: respuesta variable, sin superioridad clara sobre GH recombinante o Sermorelin.
• ConjuChem suspendió el desarrollo clínico alrededor de 2010.

Modelos animales:

• Rata: incremento sostenido de IGF-1 y mejora de composición corporal en dosificación semanal × 8 semanas.
• Cerdo: mejora de composición de carcasa (contexto agropecuario).

Caracterización farmacodinámica: estudios neuroendocrinológicos confirman la pérdida de pulsatilidad GH con dosificación crónica; comparativas head-to-head con Sin DAC demuestran diferencia clara de patrón temporal.

Tejido adiposo: reducción de grasa visceral consistente en estudios pequeños humanos y animales, por lipólisis sostenida mediada por GH.

Limitaciones: la suspensión del programa dejó la evidencia truncada en fase II; los ensayos fase III nunca se realizaron y el uso actual es mayormente como reactivo de investigación.

Aplicaciones de investigación

Aplicaciones documentadas en investigación:

Eje somatotropo (línea principal original):

• Modelos de deficiencia parcial de GH del adulto.
• Estudios de envejecimiento somatotropo (somatopausa).
• Respuesta IGF-1 a estimulación sostenida vs pulsátil.

Composición corporal:

• Reducción de grasa visceral (fase II en lipodistrofia HIV).
• Incremento de masa magra; sarcopenia geriátrica experimental.

Cicatrización y regeneración (investigación):

• Mediada por elevación sostenida de IGF-1 (modelos cutáneo, óseo, muscular).

Fragilidad geriátrica (preclínica): restauración parcial de masa muscular y densidad ósea en modelos murinos.

Lipodistrofia experimental: asociada a HIV/HAART (programa ConjuChem) y congénita/adquirida.

Aplicaciones NO recomendables:

• Combinación con GHRP (Ipamorelin, GHRP-2/6): la elevación sostenida no se beneficia de estímulos pulsátiles.
• Uso paralelo con Sin DAC o Tesamorelin: redundante.

Vías: subcutánea (estándar); intramuscular (aceptable).

Consideraciones DAC: se prefiere para protocolos que buscan elevación continua de GH/IGF-1 (senescencia, lipodistrofia experimental); NO para investigación deportiva donde se busca pulsatilidad fisiológica (ahí es preferente Sin DAC + Ipamorelin). Toda aplicación permanece estrictamente investigacional; ningún uso ha sido aprobado para terapéutica humana.

Context comparativo

vs CJC-1295 Sin DAC (comparación principal):

• DAC: vida media ~7 días, dosificación semanal, patrón sostenido no fisiológico. Sin DAC: ~30 min, 1-3×/día, patrón pulsátil fisiológico.
• DAC: mayor elevación absoluta de IGF-1 sostenida; Sin DAC: pulsos GH más altos pero transitorios y con menor supresión del eje.
• DAC: mayor retención hídrica y parestesias; Sin DAC: efectos adversos más leves pero requiere múltiples inyecciones diarias.

vs Tesamorelin: vida media ~30 min (patrón como Sin DAC); aprobada por la FDA para lipodistrofia HIV (única aprobación de un análogo GHRH). DAC nunca alcanzó aprobación.

vs GH recombinante directa: la GH exógena (vida media 3-6 h, inyección diaria) suprime totalmente el eje; DAC estimula producción endógena pero la suprime parcialmente, intermedio entre Sin DAC y GH directa.

vs IGF-1 LR3: actúa directamente sobre receptores IGF-1 (mayor potencia mitogénica y riesgo); DAC actúa upstream. vs MGF: variante de IGF-1 con efectos locales, mecanismo distinto.

Recomendación práctica: Sin DAC + Ipamorelin es preferida sobre DAC para la mayoría de protocolos contemporáneos por su mejor perfil de seguridad y patrón más fisiológico.

Historia y desarrollo

CJC-1295 DAC fue desarrollado por ConjuChem Biotechnologies (Montreal, Quebec, Canadá) aplicando su tecnología propietaria DAC (Drug Affinity Complex) para extender la vida media mediante conjugación covalente irreversible a albúmina sérica.

Hitos cronológicos:

• ~2000: ConjuChem identifica modificaciones GHRH (D-Ala²-Gln⁸-Ala¹⁵-Leu²⁷) resistentes a DPP-4.
• 2003: síntesis y caracterización de CJC-1295 con DAC; estudios fase I en humanos sanos hasta 2006.
• 2006: publicación de Teichman et al. (J Clin Endocrinol Metab) sobre PK/PD.
• 2006–2009: fase II en lipodistrofia HIV y deficiencia parcial GH del adulto.
• 2008: WADA incluye CJC-1295 (DAC y Sin DAC) en la lista prohibida.
• 2010: ConjuChem suspende el desarrollo clínico; la compañía se vende y los programas se descontinúan.

Razones de suspensión: resultados fase II modestos, competencia de Tesamorelin (aprobada FDA 2010) y GH recombinante, preocupaciones por el patrón no-fisiológico y costos vs mercado limitado.

Context regulatorio: no cuenta con aprobación de ninguna autoridad (FDA, EMA, COFEPRIS) para uso humano; WADA lo prohíbe desde 2008. La tecnología DAC estuvo patentada por ConjuChem; su expiración permitió producción genérica como reactivo de investigación con purity HPLC >99%.

References científicas (4)

Literatura revisada por pares sobre CJC-1295 (DAC), con su identificador PubMed cuando está disponible:

• Human Growth Hormone-Releasing Factor (hGRF)1-29-Albumin Bioconjugates Activate the GRF Receptor on the Anterior Pituitary in Rats: Identification of CJC-1295 as a Long-Lasting GRF Analog (Jetté, et al. · Endocrinology · 2005) PMID 15817669.
• Prolonged Stimulation of Growth Hormone (GH) and Insulin-Like Growth Factor I Secretion by CJC-1295, a Long-Acting Analog of GH-Releasing Hormone, in Healthy Adults (Teichman, et al. · Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism · 2006) PMID 16352683.
• Pulsatile Secretion of Growth Hormone (GH) Persists during Continuous Stimulation by CJC-1295, a Long-Acting GH-Releasing Hormone Analog (Ionescu, et al. · Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism · 2006) PMID 17018654.
• Once-Daily Administration of CJC-1295, a Long-Acting Growth Hormone-Releasing Hormone (GHRH) Analog, Normalizes Growth in the GHRH Knockout Mouse (Alba, et al. · American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism · 2006) PMID 16822960.