Retatrutide: Perfil Científico

Retatrutide (Retatrutide, LY3437943; CAS 2381089-83-2): peptido sintetico de 39 aminoacidos, triple agonist GIPR/GLP-1R/GCGR. Reactivo para investigacion.

La Retatrutide (nombre en inglés Retatrutide; código de desarrollo LY3437943; CAS 2381089-83-2) es un péptido sintético de acción prolongada perteneciente a la clase de los agonistas TRIPLES de incretina/glucagón. Es una cadena peptídica de 39 aminoácidos estructuralmente derivada del esqueleto del GIP, modificada con un ácido graso que le confiere unión reversible a la albúmina sérica y, con ello, una vida media prolongada compatible con esquemas de administración semanal en los modelos de investigación. La Retatrutide fue desarrollada por Eli Lilly y es una de las moléculas que ha ampliado el interés en la farmacología metabólica multirreceptor.

Su rasgo distintivo frente a los agonistas duales es que activa simultáneamente TRES receptores acoplados a proteína G de la clase B: el receptor del GIP (GIPR), el receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1R) y el receptor del glucagón (GCGR). El diseño de este tipo de triagonistas unimoleculares busca reunir en una sola secuencia los determinantes de reconocimiento de los tres sistemas, con una potencia relativa equilibrada entre ellos.

El mecanismo de acción propuesto combina las tres vías de forma coordinada. Por el brazo GLP-1R se reproduce la señalización incretínica clásica (potenciación de la secreción de insulina dependiente de glucosa, enlentecimiento del vaciamiento gástrico y modulación de la saciedad). Por el brazo GIPR se añaden efectos complementarios sobre el metabolismo de lípidos y la sensibilidad a la insulina. Por el brazo GCGR, la activación del receptor de glucagón se asocia en modelos animales a un incremento del gasto energético y a efectos sobre el metabolismo hepático de lípidos, incluida la movilización de grasa hepática. La hipótesis de trabajo es que la coactivación equilibrada de los tres receptores produce un efecto metabólico integrado superior al de los agonistas duales.

En investigación, la Retatrutide se utiliza como herramienta de referencia para el estudio de la señalización incretínica y de glucagón combinada, la homeostasis de la glucosa, el gasto energético y el metabolismo hepático de lípidos en modelos celulares y animales, así como comparador frente a agonistas duales y selectivos.

Mecanismo de acción

Retatrutide se une con afinidad comparable y potente activación a tres receptores acoplados a proteína G de la familia secretina: GLP-1R, GIPR y GCGR. La señalización vía GLP-1R en células β pancreáticas incrementa cAMP y secreción de insulina glucosa-dependiente; la activación de GIPR en adipocitos modula sensibilidad a insulina y captación lipídica; y la activación de GCGR en hepatocitos y adipocitos blancos/pardos induce gluconeogénesis hepática transitoria, lipólisis, β-oxidación y termogénesis vía UCP1. El balance neto sobre glucosa plasmática permanece favorable porque el componente GLP-1 antagoniza la hiperglucemia inducida por glucagón. En el sistema nervioso central, retatrutide activa neuronas POMC del núcleo arcuato e inhibe NPY/AgRP, produciendo anorexia sostenida. Estudios in vivo en primates demuestran incremento del gasto energético basal de 8-12%. Retatrutide activa GIPR con la mayor potencia de los tres receptores (EC50 0.064 nM), seguido de GLP-1R (EC50 0.775 nM) y GCGR con la menor potencia (EC50 5.79 nM) — Coskun et al., Cell Metabolism 2022, PMID 35985340. Vida media plasmática: 6 días en humanos. Eliminación por catabolismo proteolítico. Sin metabolismo CYP450, lo que minimiza interacciones farmacológicas.

Resumen del mecanismo

Triple agonista de los receptores GIPR, GLP-1R y GCGR (glucagon). Peptido de 39 aminoacidos con cadena lateral lipofilica de union a albumina y vida media de ~6 dias, empleado como reactivo para investigacion metabolica in vitro y preclinica.

Estudios Clínicos (3)

• Retatrutide en MASLD – Estudio fase 2 (Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. · Nature Medicine · 2024) — Análisis post-hoc de pacientes con MASLD en el ensayo de fase 2 de obesidad, evaluando cambio en grasa hepática por MRI-PDFF. PMID 38858523.
• Retatrutide para obesidad – Ensayo fase 2 (Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. · New England Journal of Medicine · 2023) — Estudio fase 2 de 48 semanas en 338 adultos con obesidad, evaluando retatrutide 1/4/8/12 mg semanal vs placebo. PMID 37366315.
• Retatrutide en DM2 – Ensayo fase 2 (Rosenstock J, Frías J, Jastreboff AM, et al. · The Lancet · 2023) — Estudio fase 2 de 36 semanas en 281 pacientes con DM2 evaluando retatrutide vs dulaglutida 1.5 mg y placebo. PMID 37385280.

Technical Data Sheet

CAS

2381089-83-2

Fórmula molecular

C221H342N46O68

Peso molecular

4731.3 Da

Tipo de compuesto

peptide